統計散記-Vivian 經驗分享

最近看到有研究者在做回溯性研究(retrospective research) 時，也會擷取未校正的Odds Ratio (OR) or Hazard Ratio (HR) 值進行統合分析 (Meta-analysis)，讓我原本認為應該要用adjusted OR/HR的認知似乎不同，因此再次查閱文獻，看一下當進行統合分析中有retrospective research時應如何處理? 整理如下：

在回溯性研究的 Meta-Analysis 中，應該使用 adjusted OR 或 adjusted HR，而不是 crude 值。這是因為 adjusted 值已經考慮了混雜變數的影響，能更準確地反映變數之間的真實關係。以下是詳細的解釋與注意事項：

1. 為什麼選擇 Adjusted OR/HR

• 混雜偏倚：
  • Crude 值僅考慮了暴露與結局的關聯，未調整其他影響因子，可能會受到混雜變數的嚴重影響。
  • Adjusted 值則通過多變量模型（如 logistic regression 或 Cox regression）校正了這些混雜變數。
• 結果更具解釋力：
  • Meta-analysis 的目的是綜合不同研究的結果，而不同研究間的混雜變數可能不一致。
  • 使用 adjusted 值可以減少這種不一致性帶來的偏倚，從而提高綜合結果的準確性。

2. 什麼時候可能用 Crude OR/HR

• 數據限制：
  • 如果某些研究未提供 adjusted 值，而提供 crude 值，且這些研究的暴露與結局之間的混雜影響被認為是最小的，可以選擇 crude 值。
• 敏感性分析：
  • 可以在主分析使用 adjusted 值的同時，進行敏感性分析，將 crude 和 adjusted 值分開分析，以評估混雜變數校正對結果的影響。

3. Meta-Analysis 的數據選擇原則

• 優先使用 Adjusted OR/HR：
  • 如果多數研究提供 adjusted 值，則應優先使用。
  • 確保記錄各研究中已調整的變數，評估變數的一致性。
• 記錄研究特徵：
  • 收集並報告每項研究的調整方法和調整變數，這有助於解釋異質性來源。
• 處理異質性：
  • 如果各研究的調整變數不一致，可以使用隨機效應模型（random effects model）來處理異質性。

4. 實務建議

• 在撰寫系統性回顧和 Meta-Analysis 時，應明確指出使用的效應量類型（crude 或 adjusted）及其選擇原因。
• 如果多數研究同時報告 crude 和 adjusted 值，可以進行以下策略：
  • 主分析：使用 adjusted 值。
  • 敏感性分析：將 crude 值納入分析，檢查結果是否穩健。
• 使用 PRISMA 標準報告研究選擇和數據處理流程。

5. 文獻範例

• Kamal, Faisal et al. (2021) 這篇文章是一個觀察性研究的統合分析，探討使用胃酸抑制藥，如：法莫替丁(famotidine)和 質子幫浦抑制劑(Proton pump inhibitors, PPI) 對 COVID-19 患者的不良結局（如病情加重或死亡）的影響。研究納入了 9 篇觀察性研究，共計 21,285 名患者。結果顯示，法莫替丁與病情嚴重或死亡之間無一致關聯，而 PPI 使用者病情嚴重和死亡風險略有增加，但觀察結果不一致且受混雜因素影響明顯，限制了結論的可靠性。
• 一些研究還存在混雜偏差、不朽時間偏差，研究者將其整理在Supplementary Table 1，雖然回溯性研究會有這些侷限性，但因實務上無法進行RCT，所以還是提供了一定的臨床參考價值，而這些侷限性需要如實在文章中闡述出來，才是一篇好的研究文章。
• 而由以上發現，作者建議可以再進一步進行前瞻性、多中心、觀察性研究，調整所有潛在的混雜因素，並採取適當措施避免諸如不朽時間偏差等偏差，以進一步評估此問題並得出明確的結論。

ref:

1. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

2. Sarri G, Patorno E, et al. Framework for the synthesis of non-randomised studies and randomised controlled trials: a guidance on conducting a systematic review and meta-analysis for healthcare decision making. BMJ Evid Based Med. 2022 Apr;27(2):109-119. doi: 10.1136/bmjebm-2020-111493. Epub 2020 Dec 9. PMID: 33298465; PMCID: PMC8961747.

3.  Kamal F, Khan MA, Sharma S, Imam Z, Howden CW. Lack of Consistent Associations Between Pharmacologic Gastric Acid Suppression and Adverse Outcomes in Patients With Coronavirus Disease 2019: Meta-Analysis of Observational Studies. Gastroenterology. 2021 Jun;160(7):2588-2590.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.028. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33609504; PMCID: PMC7888995. (IF: 22.68; Q1)

後續文章小品:

上述提及的文獻範例，如實說明回溯性統合分析對「胃酸抑制藥是否會造成COVID-19造成不良預後」無法有明確定論，其結果僅供參考~但面臨的問題可供後續研究者作為借鏡，而後續果然有幾篇多中心或大型之觀察性研究解決了這些問題：

Gramont B, Fayolle S, Beltramin D, Bidat N, Boudet J, Chaux R, Grange L, Barrau M, Gagneux-Brunon A, Cathébras P, Killian M, Botelho-Nevers E, Célarier T. Proton pump inhibitors and risk of severe COVID-19 in older people. Age Ageing. 2024 Apr 1;53(4):afae082. doi: 10.1093/ageing/afae082. PMID: 38619123. (IF: 10.67; Q1)

Gramont B 等人於2024年發表了一項回顧性隊列研究，於2020年3月至2021年2月，共納入834例患者: 年齡≥65 歲、因診斷為 COVID-19 住院的患者。根據傾向評分進行了治療權重逆機率方法。研究結果發現：在PPI 使用者中，有163 名患者(39.8%) 出現嚴重的COVID-19，而非PPI 使用者中有113 名患者(26.7%)（OR = 1.59 [1.18-2.14]；P < 0.055 ）。此外，雙劑量 PPI 使用者（OR = 3.36 [1.17-9.66]；P < 0.05）比全劑量 PPI 使用者（OR = 2.15 [1.22-3.76]；P < 0.05) 和半劑量PPI 使用者(OR = 1.64 [1.13-2.37]; P < 0.05) 患有嚴重 COVID-19 的風險都較高。

結論：使用 PPI 與老年人重症 COVID-19 的風險增加有關。

Hirsch S, Liu E, Rosen R. Proton Pump Inhibitors and Risk of COVID-19 Infection in Children. J Pediatr. 2024 Nov;274:114179. doi: 10.1016/j.jpeds.2024.114179. Epub 2024 Jun 28. PMID: 38944187; PMCID: PMC11536706. (IF: 4.41; Q1)

Hirsch S 等人於2024發表這項回顧性病例對照研究, 納入了2020年3月至2023年1月期間在三級兒童醫院接受COVID-19聚合酶鏈反應檢測的所有≤21歲兒童。主要結局是 COVID-19 感染。次要結果是 COVID-19 住院治療。使用對數二項式迴歸來檢查 PPI 使用與這些結果之間的關聯。研究結果發現：116 209 名年齡 8.5 ± 6.2 歲的患者接受了 234 867 次 COVID-19 檢測。與不使用 PPI 相比，目前使用 PPI 與 COVID-19 檢測陽性風險降低有關 [RR 0.85 (95% CI 0.76, 0.94)，P = 0.002]；然而，與測試時間有顯著的交互作用，並且在減少COVID-19 預防措施後，在研究的最後幾個月不再看到PPI 的影響[RR 1.04 (95% CI 0.0.80, 1.36)， P = 0.77]。在調整其他住院風險因子後，PPI 的使用與 COVID-19 陽性患者的住院風險無關 [RR 0.85 (95% CI 0.64, 1.13)，P = 0.26]。

結論：在此兒科樣本中，我們沒有發現 PPI 使用與 COVID-19 易感性或嚴重程度增加之間存在關聯。這些結果提供了令人放心的證據，表明 PPI 可能不會惡化兒童的 COVID-19 結局。

Lee SW, Ha EK, Yeniova AÖ, Moon SY, Kim SY, Koh HY, Yang JM, Jeong SJ, Moon SJ, Cho JY, Yoo IK, Yon DK. Severe clinical outcomes of COVID-19 associated with proton pump inhibitors: a nationwide cohort study with propensity score matching. Gut. 2021 Jan;70(1):76-84. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322248. Epub 2020 Jul 30. PMID: 32732368. (IF: 23.06; Q1)

Lee 等人也在2021年發表採用韓國國家級的次級資料庫，進行此議題的大型回顧研究，在2020 年1 月1 日至5 月15 日，共納入了132 316 名18 歲以上患者，採用傾向評分配對。研究結果發現：在確診的 COVID-19 患者中，目前使用 PPI 導致嚴重 COVID-19 臨床結果的風險增加 79%，而與過去使用 PPI 的關係仍然不顯著。目前 30 天內開始使用 PPI 與 COVID-19 嚴重臨床結果的風險增加 90% 相關。

結論：對於18 歲以上患者，目前使用PPI，尤其是30 天內就開始使用 PPI 會導致嚴重 COVID-19 臨床結果，但過去使用PPI則無顯著影響。